A înfruntat o copilărie și o adolescență destul de tulbure, fiind exmatriculat de la două școli, iar la 17 ani a fost arestat pentru că a folosit o carte de credit furată de la un prieten de familie și a stat trei luni în arest. După ce a depășit această perioadă a devenit un actor de comedie, pe vremea când studia Queen’s College, în Cambridge, școală pe care a absolvit-o cu specializarea în Literatură engleză. Tot atunci s-a înscris și la Cambridge Footlights Dramatic Society unde l-a întâlnit pe Hugh Laurie (Dr. House), care i-a devenit și prieten și colaborator. În plus, Fry este și nașul celor trei copii pe care Hugh Laurie îi are cu soția sa, Jo Green.
Cariera sa în televiziune a început cu seria de scheciuri „The Cellar Tapes”, scrisă împreună cu Hugh Laurie și Emma Thompson, care a câștigat premiul Perrier Comedy Award, iar primul său rol pe marele ecran a fost în filmul „The Good Father”, cu Anthony Hopkins, în 1985. A jucat, de asemenea, în filmele „A Fish Called Wanda”, rolul detectivului în „Gosford Park”, l-a întruchipat pe Oscar Wilde în „Wilde” și a fost Mycroft Holmes în „Sherlock Holmes: A Game of Shadows”, regizat de Guy Ritchie. A jucat și în „V for Vendetta”, în două dintre cele trei părți ale filmului „Hobbitul”, realizat de regizorul Peter Jackson după cartea cu același nume a lui J. R. R. Tolkien și în serialul „Cititorii de oase”. În 2018 a jucat în comedia „The Con Is On”. Fry a prezentat mai multe documentare de televiziune, pe diverse subiecte. Printre acestea se numără și documentarul BBC „The Secret Life of the Manic Depressive”, în 2006, recompensat cu un premiu Emmy, în care vorbește despre ce înseamnă pentru el tulburarea bipolară și cum trăiește cu efectele ei. Este vocea audiobook-urilor Harry Potter, a pisicii de Cheshire din filmul lui Tim Burton „Alice în Țara Minunilor” și a leului Socrate din fimul animat „Animals United”.
A scris patru romane de succes, „The Star`s Tennis Balls”, „Making History”, „The Hippopotamus” și „The Liar”, precum și trei volume autobiografice, „Moab is My Washpot”, „The Fry Chronicles” și „More Fool Me”. Pasionat de legende și mituri, Stephen Fry s-a decis să rescrie poveștile zeilor și eroilor din Grecia Antică, într-o manieră modernă și amuzantă. Mai ales pentru că „mulți copii de pe ambele părți ale Atlanticului au crescut citind, ca și mine, colecțiile clasice de mituri grecești. (…) Astăzi se găsesc pe internet o mulțime de site-uri menite să-i ajute pe tineri miturile grecești – deși s-ar putea să vă ia somnul după ce veți citi despre Cadmus că era <>, Hermes era <> și Hades <>”, povestind în postfața cărții cât de mult s-a documentat pentru cel mai recent volum, Mythos. Miturile Greciei repovestite, publicat în România la Editura Trei, dar și pentru „Heroes”, în curs de apariție.